1. Tình hình nhiễm khuẩn và đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn gram âm đa kháng

Vi khuẩn đa kháng thuốc là một trong những thách thức lớn đang gia tăng trên toàn cầu. Những kháng sinh còn hoạt tính trên vi khuẩn đa kháng thuốc đang ngày càng hạn chế, một phần là do càng ngày càng có ít kháng sinh mới được nghiên cứu và phát triển.

Các vi khuẩn đa kháng thuốc bao gồm cả gram dương và gram âm. Trong đó, một số chủng vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc được coi là mối đe dọa tại các cơ sở y tế như: Enterobacterales sinh β-lactamase phổ rộng (Escherichia coli, Klebsiell spp...và Enterobacter spp...), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp - kháng fluoroquinolon, Haemophilus influenza - kháng ampicillin, Shigella spp - kháng fluoroquinolon.

1.1. Vi khuẩn đường ruột

Họ Enterobacteriaceae như Escherichia coli, Klebsiell spp...và Enterobacter spp...là nguyên nhân chính gây nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI), nhiễm trùng máu, nhiễm trùng bệnh viện và viêm phổi. Kháng thuốc chủ yếu liên quan đến việc sản xuất enzym đề kháng với phần lớn kháng sinh nhóm beta-lactam (ESBL), nhưng các cơ chế kháng thuốc khác cũng đang xuất hiện, dẫn đến kháng đa thuốc (MDR).

1.1.1. Enterobacteriaceae

- Enterobacteriaceaekháng cephalosporin thế hệ III: Enterobacteriaceaekháng cephalosporin thế hệ III bằng việc sản xuất β-lactamase. Ví dụ, ESBLs có thể thủy phân phổ rộng cephalosporin, monobactam và penicillin. Các enzym β-lactamase loại A (TEM-1, TEM-2, SHV-1) chịu trách nhiệm kháng ampicillin, amoxicillin và cephalosporin thế hệ I. Đề kháng với cephalosporin thế hệ III bằng phát sinh khi đột biến gen mã hóa TEM-1, TEM-2 hoặc SHV-1 làm phát sinh các β-lactamase mới.

Các loại ESBL khác có thể được biểu hiện bởi Enterobacteriaceae như CTX-M (CTX- Munich) thủy phân cefotaxim hiệu quả hơn so với ceftazidim và carbapenem thủy phân oxacillinase (OXA) chủ yếu được tìm thấy ở P. aeruginosa và hiếm khi ở Enterobacteriaceae . Ngoài ESBL, các β-lactamase của AmpC cũng có khả năng thủy phân các cephalosporin thế hệ III và chống lại sự ức chế bởi clavulanat và các chất ức chế beta-lactamase khác.

-Enterobacteriaceae kháng carbapenem: Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae (CRE) là một Enterobacteriaceae phân lập có khả năng kháng ertapenem, imipenem, meropenem hoặc bất kỳ chất kháng sinh carbapenem nào. Các chủng phân lập đầu tiên được báo cáo vào những năm 1990 và khả năng kháng là do sản xuất β-lactamase của AmpC và mất protein màng ngoài. Có hai loại CRE: CRE sinh carbapenemase (CP-CRE) trong đó gen của chúng hiện diện trên các yếu tố di truyền và CRE không sinh carbapenemase (non-CP-CRE).

Các carbapenemase chính bao gồm: (1) Klebsiella pneumonia carbapenemase (KPC) - beta-lactamase dựa trên huyết thanh loại A, (2) New Delhi Metallo-β-lactamase (NDM) - loại B, (3) Metallo mã hóa integrin Verona -β-lactamase (VIM), (4) carbapenemase loại D, OXA hoặc OXA-48 và (5) IMP hoạt động trên imipenem. Các loài Enterobacteriaceae có khả năng kháng imipenem nội tại bao gồm Morganella morganii, Proteus spp và Providencia spp.

1.1.2. Acinetobacter baumannii

Acinetobacter baumannii là một vi khuẩn Gram âm hiếu khí và là một trong những vi khuẩn nghiêm trọng nhất trong các vi khuẩn Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia, A. baumannii, P. aeruginosa và Enterobacter spp (ESKAPE), theo tuyên bố của WHO nó có thể kháng lại tác dụng của thuốc kháng sinh [13]. A. baumannii có liên quan đến nhiễm trùng bệnh viện trên toàn thế giới và nhanh chóng phát triển khả năng kháng thuốc kháng sinh theo các cơ chế khác nhau như:

1. Sự bất hoạt của β-lactam bởi β-lactamase được coi là cơ chế MDR chính ở A. baumannii . Có tất cả bốn loại beta-lactamase (A, B, C và D) đã được xác định trong  A. baumannii , vi khuẩn này có thể kết hợp DNA ngoại sinh vào bộ gen của nó và xác định một số lượng lớn β-lactamase. Một số enzym này là β-lactamase phổ hẹp như TEM-1, SCO-1 và CARB-4 nhưng một số enzym khác chịu trách nhiệm thủy phân ESBL; GES-11 và CTX-M có thể làm giảm tính nhạy cảm với carbapenem. Nhóm B là metallo-β-lactamase (MBLs) có phạm vi hoạt động rộng, hoạt tính carbapenemase mạnh và kháng tất cả các kháng sinh nhóm beta-lactam nhưng không kháng với monobactam. Các β-lactamase loại C đề kháng với cephamycins (cefoxitin và cefotetan), penicillin và cephalosporin. A. baumannii có AmpC cephalosporinase nội tại. Các β-lactamase loại D hoặc OXAs được ưu tiên hơn oxacillin có thể thủy phân các cephalosporin và carbapenem phổ rộng.

2. Một cách đề kháng khác là tiết ra các chất chống lại nhiều loại kháng sinh khác nhau, bao gồm kháng tigecyclin hoặc imipenem ở A. baumannii.

3. Tính kháng aminoglycosid của A. baumannii là do ba loại enzym, bao gồm acetyltransferase, adenyltransferase và phosphotransferase. Những enzym này biến đổi hóa học của aminoglycosid. Các gen mã hóa có thể được chuyển qua plasmid, transposon và integron.

4. Thay đổi tính thấm của màng qua các kênh porin: các protein hình thành các kênh cho phép vận chuyển các phân tử qua màng và đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế kháng thuốc. Giảm biểu hiện một số porin như Caro, Omp22-33 có liên quan đến kháng carbapenem ở A. baumannii. Ngoài các protein màng ngoài, việc mất LPS làm tăng khả năng kháng colistin ở A. baumannii do giảm tính toàn vẹn của màng.

5. Thay đổi vị trí đích, chẳng hạn như protein gắn penicillin (PBP), đột biến DNA gyrase và các vị trí khác, làm thay đổi vị trí đích của kháng sinh. Sự biểu hiện quá mức của một số PBP dẫn đến kháng imipenem và đột biến DNA gyrase như trong trường hợp kháng quinolon và tetracyclin ở A. baumannii.

6. Các integron nằm trên NST hoặc plasmid của vi khuẩn và có 4 lớp. Các integron có khả năng đặc biệt để nhóm lại và biểu hiện các gen kháng thuốc và là một dấu hiệu hữu ích cho các chủng A. Baumannii gây dịch bệnh.

Carbapenem như imipenem, meropenem và doripenem là những thuốc tốt nhất để điều trị A. baumannii nhưng do A. baumannii giảm tính nhạy cảm với các thuốc này, minocyclin/tigecyclin và polymyxin là những thuốc hiệu quả nhất và cho thấy tác dụng hiệp đồng chống lại A. baumannii nhiễm trùng. Tuy nhiên, A. baumannii kháng tigecyclin và colistin đã xuất hiện. Liệu pháp phối hợp ampicillin với sulbactam và liệu pháp phối hợp ampicillin + sulbactam + carbapenem có hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn huyết MDR A. baumannii. Liệu pháp minocycline kết hợp với colistin có hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng A. baumannii  kháng minocyclin và colistin/rifampin là phương pháp điều trị hiệu quả nhất đối với A. Baumannii kháng colistin. Ngoài ra, trimethoprim-sulfamethoxazol kết hợp với colistin nhanh chóng tiêu diệt vi khuẩn A. baumannii kháng carbapenem.

1.1.3. Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa là một loại vi khuẩn hiếu khí gram âm được tìm thấy như một phần của hệ vi khuẩn đường ruột bình thường và là mầm bệnh mạnh được phân loại là sinh vật ESKAPE chịu trách nhiệm về các bệnh nhiễm trùng mắc phải tại ICU ở những bệnh nhân nặng. Nhiều cơ chế có thể góp phần vào tính kháng kháng sinh của vi khuẩn này: tính kháng bẩm sinh của P. aeruginosa như biểu hiện quá mức của bơm đẩy thuốc và giảm tính thấm của màng, thu nhận gen kháng thuốc hoặc đột biến gen mã hóa porin và các protein khác. Tất cả đều có thể khiến vi khuẩn này khó điều trị.

P. aeruginosa lần đầu tiên được phân lập từ mủ xanh vào năm 1882 và được phát hiện là mầm bệnh cơ hội ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch có thể tồn tại trên bề mặt khô của môi trường bệnh viện như thiết bị hô hấp và dây lọc máu. Đây là mầm bệnh được các bệnh viện được phân lập phổ biến thứ tư, nguyên nhân phổ biến thứ hai gây viêm phổi liên quan đến thở máy và nguyên nhân gram âm phổ biến thứ ba của nhiễm trùng máu.

Các kháng sinh nhóm β-lactam như penicillin, cephalosporin và carbapenem ức chế sự tổng hợp thành tế bào peptidoglycan của vi khuẩn. Thế hệ thứ III và thứ IV của cephalosporin như ceftazidim và cefepim là những beta-lactam hiệu quả nhất được sử dụng trong điều trị P. aeruginosa. Sự đề kháng với các kháng sinh này do β-lactamase phá hủy liên kết amid của vòng beta-lactam và làm cho kháng sinh mất tác dụng. Có bốn loại beta-lactamase chính đã được xác định trong P. aeruginosa: Các loại A, C và D làm bất hoạt các beta-lactam thông qua hoạt động xúc tác của dư lượng serin, trong khi các loại B hoặc MBL cần cation kẽm để hoạt động.

Beta-lactamase nội sinh như AmpC β-lactamase có thể được tạo ra bởi một số beta-lactam như benzylpenicillin và imipenem. P. aeruginosa có thể kháng thuốc thông qua đột biến gen dẫn đến biểu hiện quá mức AmpC β-lactamase. Một số gen liên quan đến việc tạo ra gen AmpC bao gồm AmpR mã hóa cho một chất điều hòa phiên mã tích cực cần thiết cho cảm ứng β-lactamase, AmpG mã hóa một protein xuyên màng hoạt động như một chất thấm cho 1,6-anhydromurapeptid tạo ra AmpC, và AmpD mã hóa N-acetyl-anhydromuramyl-L-alanine amidase trong tế bào và hoạt động như một chất ức chế biểu hiện AmpC. AmpE là gen thứ tư mã hóa protein màng tế bào chất hoạt động như một phân tử dẫn truyền cảm giác cần thiết cho cảm ứng.

Khả năng kháng aminoglycosid của Pseudomonas do các enzym biến đổi aminoglycosid có thể chuyển giao (AME) được chia thành ba loại: enzym chuyển aminoglycosid phosphoryl (APH), enzym chuyển adenylyl aminoglycosid (AAD) và aminoglycosid acetyltransferase (AAC) làm bất hoạt aminoglycosid bằng cách gắn một gốc photphat , adenyl hoặc acetyl thành phân tử kháng sinh và làm giảm ái lực liên kết với mục tiêu của chúng trong tế bào vi khuẩn.

Colistin được phát hiện là có hiệu quả trong điều trị Pseudomonas đa kháng thuốc so với các thuốc beta-lactam khác và hiệu quả hơn khi được sử dụng kết hợp với thuốc chống pseudomonas như imipenem, piperacillin, aztreonam, ceftazidim hoặc ciprofloxacin. Ngoài ra, liệu pháp fosfomycin với aminoglycosid, cephalosporin và penicillin đã được sử dụng để mang lại kết quả tốt hơn trong điều trị kháng thuốc P. aeruginosa.

1.1.4. Salmonella spp - Kháng Fluoroquinolon

Salmonellae là vi khuẩn gram âm, được chia thành hai nhóm: Salmonella thương hàn và Salmonella không thương hàn (NTS) gây bệnh cho người. MDR ở Salmonella với ampicillin, chloramphenicol và trimethoprim/sulfamethoxazol dẫn đến việc sử dụng nhiều FQ ciprofloxacin và cephalosporin ceftriaxon thế hệ III, điều này nhanh chóng dẫn đến sự phát triển đề kháng với các loại thuốc này. Đây là lý do đằng sau việc xếp hạng Salmonella kháng FQ là mầm bệnh ưu tiên cao cho việc nghiên cứu và phát triển các loại kháng sinh mới của WHO vào năm 2017.

Kháng quinolon là kết quả của nhiều cơ chế chẳng hạn như đột biến ở vùng xác định kháng quinolon (QRDR) của gen gyr và par nhiễm sắc thể dẫn đến ái lực liên kết thấp của quinolon với enzyme topoisomerase. Một cơ chế khác là kháng quinolon qua trung gian plasmid (PMQR) như gen Qnr cung cấp khả năng bảo vệ vật lý khỏi quinolon, gen aac (6′)-lb-cr làm giảm hoạt động FQ, và oqxAB và qepA mã hóa các bơm đẩy quinolon.

1.1.5. Haemophilus influenza - kháng ampicillin

Haemophilus influenza là vi khuẩn gram âm, trực khuẩn kỵ khí, kỵ khí tùy ý, có hai loại dựa trên polysaccharid của nó: (1) có vỏ với 6 týp huyết thanh từ A đến F hoặc (2) không có vỏ [28]. Viêm phổi, viêm màng não và nhiễm khuẩn huyết là những bệnh chính do cúm H. týp B gây ra trong khi viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, viêm tai giữa cấp tính và viêm xoang thường do dạng không có vỏ bọc gây ra.

Ampicillin ức chế sự tổng hợp của thành tế bào, là phương pháp điều trị chính chống lại H. cúm . Cơ chế kháng thuốc là do các β-lactamase thu được hoặc do các sửa đổi mục tiêu PBP hoặc cơ chế dòng chảy. Đề kháng với ampicillin được trung gian bởi việc sản xuất-lactamase TEM-1 hoặc ROB-1 (TEM-1 và ROB-1 là hai beta-lactamase được xác định trong Haemophilus influenza ), làm giảm ái lực gắn kết với penicillin, protein. Các chủng vi rus cúm H. được phân loại theo cơ chế kháng ampicillin của chúng thành các chủng âm tính với β-lactamase, nhạy cảm với ampicillin (BLNAS), các chủng dương tính với β-lactamase, kháng ampicillin (BLPAR), các chủng BLNAR và các chủng BLPACR.

Tính kháng ở các chủng BLNAR là do sự thay thế acid amin PBP 3 (là kết quả của việc thu được các đột biến điểm trong gen ftsI do áp lực kháng sinh) và được phân loại thành ba nhóm (I, II và III) theo Ubukata et al. và Dabernat và cộng sự, tuy nhiên, BLPACR kháng amoxicillin-clavulanat, chloramphenicol và cefuroxim nhiều hơn so với các chủng BLNAS và tất cả các chủng BLPACR đều có β-lactamase loại TEM-1 và nhiều đột biến trong gen ftsI. Mức độ kháng thuốc cao của H. cúm khuyến khích WHO công nhận nó trong danh sách các mầm bệnh kháng kháng sinh mức độ ưu tiên trung bình.

1.1.6. Shigella spp - kháng fluoroquinolon

Shigella seps là vi khuẩn gram âm gồm 4 loại: Shigella flexneri (chiếm ưu thế nhất), Shigella sonnei , Shigella boydii và Shigella dysenteriae. Nhiễm Shigella gây ra bệnh kiết lỵ cấp tính hoặc tiêu chảy mãn tính.

FQs là phương pháp điều trị tốt nhất đối với nhiễm trùng Shigella nhưng tình trạng kháng kháng sinh làm giảm hiệu quả của loại kháng sinh này. Kháng FQ có liên quan đến nhiều đột biến trong vùng xác định kháng quinolon (QRDR) mã hóa DNA gyrase (gyrA và gyrB) và topoisomerase IV (parC và parE). Điều này bổ sung cho tính kháng quinolon qua trung gian plasmid do các gen Qnr và các chất trung gian như mdfA, tolC, ydhE và marA.

(Chi tiết bản tin trong file đính kèm)

B-n-tin-th-ng-tin-thu-c-s-1-2023.docx